Pierwszą historyczną notkę o Żyrzynie znaleźć można w Kronikach Długosza. Żyrzyn wtedy występuje jako wieś szlachecka, należąca do parafii Końskowola. Dziedzicem jej był wtedy Stanisław z domu Jarzyna. Stanisława z Żyrzyna wymieniają: dokument historyczny (1486r.) - Lubelskie Księgi Podkomorskiej - XV w. i dokument Archiwum Sanguszków z 3 kwietnia 1503 roku. Mieszkał on prawdopodobnie tu, gdzie do 1944 roku mieszkali właściciele Żyrzyna, a gdzie obecnie znajduje się Gimnazjum Publiczne w Żyrzynie. Wieś posiadała łany kmiece, z których dziesięcinę snopową i konopną płaciło się na rzecz Biskupa Krakowskiego. Był tam również jeden folwark rycerski, z którego nikt nie pobierał dziesięciny. Jedynym źródłem wiadomości o folwarku rycerskim w Żyrzynie jest "Liber beneficiorum" Długosza.

W końcu XVI wieku i na początku XVII Żyrzyn w części należał do senatorskiej rodziny Męcińskich herbu Poraj. Z rejestru poborowego z 1626 roku wynika, że Męcińscy posiadłości te nadali od właścicieli Żerzyńskich, synów Kasprowych.

Stanisław Załęski podaje informacje, że w Żyrzynie prawdopodobnie w 1612 roku przez matkę Wojciecha Męcińskiego był zbudowany drewniany kościółek. Kościółek ten będąc w posiadaniu Jezuitów został odnowiony, a potem w tym miejscu wybudowano nowy z domem misyjnym, w którym stale rezydował ksiądz. W 1803 roku rozpoczęto budowę kościoła murowanego. Wzniesiono mury do wysokości 5m i prace budowlane przerwano. W 1838 roku wznowiono prace przy rozpoczętym kościele.

Najstarszym dokumentem, znajdującym się w archiwum parafialnym w Żyrzynie jest dekret wydany przez Biskupa Krakowskiego Piotra Gembickiego z datą 12.11.1647 r. zezwalający na poświęcenie i położenie kamienia węgielnego we wsi Żyrzyn.

Nazwę miejscowości Żyrzyn ks. Stanisław Kamieński wyjaśnia na podstawie żyzności gleby okolic żyrzyńskich. Daje on następującą notatkę: "Nazwa Żyrzyn często wymawiana Żerzyn pochodzi od wyrazu żer co znaczy jedzenie. Nazwa ta dana została wiosce prawdopodobnie z powodu dostatku chleba, rodzącego się z tamtejszej urodzajnej ziemi, której płody karmiły ludność. Gdyby kto chciał wyraz żyrzyn wyprowadzić od słowiańskiego "żyrny" - tłusty, również nazwa zastosowana byłaby do urodzajnej gleby"

Profesor Tadeusz Brajewski słowo żyrzyn wyprowadza od staropolskiego imienia Żyrz. Imię takie w tej miejscowości nie jest znane, jednak istniało nazwisko Żyrzyński. Świadczy o tym Lubelska Księga Podkomorska z XV w. (1486 r.) i dokument z Archiwum Sanguszków z 1503 roku, gdzie wymieniony jest Stanisław z Żyrzyna.